ABSTRACT

Aims: We assessed long-term effects of cardiac contractility modulation delivered by the Optimizer Smart system on quality of life, left ventricular ejection fraction (LVEF), mortality and heart failure and cardiovascular hospitalizations.

Methods and Results: CCM-REG is a prospective registry study including 503 patients from 51 European centres. Effects were evaluated in three terciles of LVEF (≤25%, 26–34% and ≥35%) and in patients with atrial fibrillation (AF) and normal sinus rhythm (NSR). Hospitalization rates were compared using a chi-square test. Changes in functional parameters of New York Heart Association (NYHA) class, Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire (MLWHFQ) and LVEF were assessed with Wilcoxon signed-rank test, and event-free survival by Kaplan–Meier analysis. For the entire cohort and each subgroup, NYHA class and MLWHFQ improved at 6, 12, 18 and 24 months (P <0.0001). At 24 months, NYHA class, MLWHFQ and LVEF showed an average improvement of 0.6±0.7, 10±21 and 5.6±8.4%, respectively (all P <0.001). LVEF improved in the entire cohort and in the LVEF ≤25% subgroup with AF and NSR. In the overall cohort, heart failure hospitalizations decreased from 0.74 [95% confidence interval (CI) 0.66–0.82] prior to enrolment to 0.25 (95% CI 0.21–0.28) events per patient-year during 2-year follow-up (P <0.0001). Cardiovascular hospitalizations decreased from 1.04 (95% CI 0.95–1.13) events per patient-year prior to enrolment to 0.39 (95% CI 0.35–0.44) events per patient-year during 2-year follow-up (P <0.0001). Similar reductions of hospitalization rates were observed in the LVEF, AF and NSR subgroups. Estimated survival was significantly better than predicted by MAGGIC at 1 and 3 years in the entire cohort and in the LVEF 26–34% and ≥35% subgroups.

Conclusions: Cardiac contractility modulation therapy improved functional status, quality of life, LVEF and, compared to patients’ prior history, reduced heart failure hospitalization rates. Survival at 1 and 3 years was significantly better than predicted by the MAGGIC risk score.

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ABSTRACT

Ziele: Bei früheren Studien zur kardialen Kontraktilitätsmodulation (CCM) kam ein Optimizer® System mit 3 Elektroden zum Einsatz. Seit Einführung des neuen Systems werden nur noch 2 Elektroden benötigt; die Vorhofelektrode ist optional. In dieser Studie wurde das System mit 2 Elektroden hinsichtlich seiner Sicherheit und Wirksamkeit mit dem 3-Elektroden-System verglichen.

Methoden: Eingeschlossen wurden Patienten der Klasse III/IVa gemäß New York Heart Association (NYHA), symptomatisch trotz medikamentöser Therapie und einer linksventrikulären Ejektionsfraktion zwischen 25% und 45%, bei denen eine kardiale Resynchronisationstherapie nicht infrage kam. Allen Patienten wurde ein Optimizer® System mit 2 rechtsventrikulären Elektroden implantiert. Der primäre Endpunkt war die geschätzte Differenz in der Veränderung der maximalen Sauerstoffaufnahme (VO2) von Baseline bis auf 24 Wochen zwischen den Patienten der FIX-HF-5C2-Studie (System mit 2 Elektroden) im Vergleich zur Kontrollgruppe aus der zuvor durchgeführten FIX-HF-5C-Studie (System mit 3 Elektroden). Veränderungen in der NYHA-Klasse waren ein sekundärer Endpunkt. Der primäre Sicherheitsendpunkt war ein Vergleich systembedingter unerwünschter Ereignisse der Patienten aus FIX-HF-5C2 vs. FIX-HF-5C.

Ergebnisse: Eingeschlossen wurden 60 Patienten, davon 88% männlich, 66±9 Jahre alt, mit einer linksventrikulären Ejektionsfraktion von 34±6%. Abgesehen davon, dass 15% der Patienten aus FIX-HF-5C2 vs. 0% aus FIX-HF-5C an permanentem Vorhofflimmern litten, waren die Baseline-Charakteristika der Patienten aus FIX-HF-5C2 und FIX-HF-5C ähnlich. Es gab keine signifikanten Unterschiede in der Abgabe der CCM-Therapie zwischen dem System mit 2 bzw. 3 Elektroden (19.892±3.472 bzw. 19.583±4.998 CCM-Impulse/Tag; CI der Differenz [-1.228 bis 1.847]). Die Veränderung der maximalen VO2 von Baseline bis Woche 24 war in der Gruppe mit dem 2-Elektroden-System um 1,72ml/kg/min (95% bayessches Glaubwürdigkeitsintervall: 1,02–2,42) größer als in der Kontrollgruppe. Bei 83,1% der Patienten mit einem 2-Elektroden-System kam es zu einer Verbesserung der Symptome um ≥1 NYHA-Klasse, in der Kontrollgruppe hingegen nur bei 42,7% (p<0,001). Mit dem 2-Elektroden-System kam es zu weniger Optimizer®-bedingten unerwünschten Ereignissen als mit dem System, das über 3 Elektroden verfügt (0% bzw. 8%; p=0,03).

Fazit: Das 2-Elektroden-System gibt effektiv eine vergleichbare Anzahl von CCM-Impulsen ab (auch bei Patienten mit Vorhofflimmern) wie das System mit 3 Elektroden, ist dabei ebenso sicher und erreicht eine Verbesserung der maximalen VO2 und der NYHA-Klasse. Beim System mit 2 Elektroden kommt es zu weniger systembedingten unerwünschten Ereignissen.

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ABSTRACT

Ziele: Die kardiale Kontraktilitätsmodulation (CCM™) verbessert Symptome und Belastbarkeit und verringert Krankenhausaufenthalte aufgrund von Herzinsuffizienz (HF) während eines Nachbeobachtungszeitraums von 6 Monaten bei Patienten mit Symptomen der Klasse III oder IV gemäß New York Heart Association (NYHA), QRS <130ms und einer linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) zwischen 25% und 45% (FIX-HF-5C-Studie). Die aktuelle prospektive Registerstudie (CCM-REG) zielte darauf ab, die längerfristigen Auswirkungen der CCM auf Krankenhausaufenthalte und Mortalität auf Basis von Erfahrungswerten unter realen Bedingungen in ebendieser Population zu bewerten.

Methoden und Ergebnisse: Insgesamt wurden 140 Patienten mit einer linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) zwischen 25% und 45% (CCM-REG25-45), nach klinischer Indikation und Versorgung mit der CCM-Therapie, in die Studie eingeschlossen. Über einen Zeitraum von 2 Jahren wurden die Krankenhausaufenthalte aufgrund kardiovaskulärer und Herzinsuffizienz-bedingter Ereignisse, die Ergebnisse des MLHFQ-Fragebogens (MLHFQ = Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire) und die NYHA-Klassifikation nachverfolgt. Die Mortalität wurde über 3 Jahre nachverfolgt und mit Vorhersagen durch das Seattle-Herzinsuffizienzmodell (Seattle Heart Failure Model, kurz SHFM) verglichen. Eine separate Analyse wurde bei Patienten mit einer LVEF zwischen ≥35% und ≤45% (CCM-REG35-45) und LVEF ≥25% und <35% (CCM-REG25-34) durchgeführt. Die Krankenhausaufenthalte sanken um 75% (von 1,2/Patientenjahr im Jahr zuvor auf 0,35/Patientenjahr während der 2 Jahre Nachsorge nach CCM; p<0,0001) in CCM-REG25-45. Ähnlich zeigte sich der Rückgang bei CCM-REG35-45 (p<0,0001) und auch bei CCM-REG25-34. Der MLHFQ-Score und die NYHA-Klasse verbesserten sich im Lauf der Zeit zunehmend in allen drei Kohorten (p<0,002). Die Überlebensraten nach drei Jahren in CCM-REG25-45 (82,8%) und CCM-REG24-34 (79,4%) waren zwar ähnlich wie die durch das SHFM vorhergesagten (76,7%; p=0,16 bzw. 78,0%; p=0,81), allerdings waren sie in CCM-REG35-45 besser als vorhergesagt (88,0% vs. 74,7%; p=0,046).

Fazit: Im klinischen Versorgungsalltag zeigt sich unter CCM™ bei Patienten mit LVEF >25% – ≤45% und einer QRS-Dauer von <130 ms ähnliche Ergebnisse wie in vorherigen Studien; Krankenhausaufenthalte aufgrund von kardiovaskulären Problemen oder Herzinsuffizienz konnten reduziert und die Lebensqualität (MLHFQ-Scores) verbessert werden.

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Ziele: Ziel der Autoren war, die Ergebnisse einer Subgruppen-Analyse der vorangegangenen FIX-HF-5-Studie (Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit des Optimizer® Systems bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Herzinsuffizienz) zu bestätigen. Diese zeigte, dass sich unter kardialer Kontraktilitätsmodulation (CCM) sowohl die Belastbarkeit als auch die Lebensqualität von Patienten mit einer Ejektionsfraktion zwischen 25% und 45% verbessert.

Hintergrund: Die CCM-Therapie für Patienten mit einer Herzinsuffizienz (CHF) der NYHA-Klassen III und IV besteht aus nicht-exzitatorischen elektrischen Impulsen, die während der absoluten Refraktärzeit an das Herz abgegeben werden.

Methoden: Insgesamt 160 Patienten mit Symptomen der NYHA-Klassifikation III oder IV, einer QRS-Dauer <130 ms und einer Ejektionsfraktion ≥25% und ≤45% erhielten per Randomisierung 24 Wochen lang entweder weiterhin eine medikamentöse Therapie (Kontrollgruppe; n=86) oder CCM (Behandlungsgruppe, n=74, unverblindet). Die maximale VO2 (primärer Endpunkt), der Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire, die NYHA-Klassifikation und der 6-Minuten-Gehtest wurden bei Baseline sowie nach 12 und 24 Wochen erhoben. Für die Analyse des primären Endpunkts wurde ein bayessches lineares Modell mit wiederholten Messungen eingesetzt, bei dem 30% der Daten aus der FIX-HF-5-Subgruppe miteinbezogen wurden. Die Sicherheit wurde anhand des Anteils der Patienten beurteilt, bei denen keine systembedingten unerwünschten Ereignisse auftraten; hier wurde vorab eine Untergrenze von 70% festgelegt.

Ergebnisse: Die Differenz in der maximalen Sauerstoffaufnahme (VO2) zwischen den Gruppen betrug 0,84 (95% bayessches Glaubwürdigkeitsintervall: 0,123–1,552) ml O2/kg/min, sodass der primäre Endpunkt erreicht wurde. Der Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire (p<0,001), die NYHA-Funktionsklasse (p<0,001) und der 6-Minuten-Gehtest (p=0,02) wiesen allesamt bessere Werte in der Behandlungsgruppe als in der Kontrollgruppe auf. Es kam zu 7 systembedingten Ereignissen, so dass bei mindestens 80% der Patienten keine Ereignisse auftraten und somit der primäre Sicherheitsendpunkt erfüllt wurde. Der kombinierte Endpunkt aus kardiovaskulär bedingten Todesfällen und HF-bedingten Krankenhausaufenthalten reduzierte sich von 10,8% auf 2,9% (p=0,048).

Fazit: Die CCM erwies sich als sicher, verbessert die Belastbarkeit und Lebensqualität der Patienten mit Herzinsuffizienz (in der angegebenen Gruppe) und führt zu weniger HF-bedingten Krankenhausaufenthalten. (Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit des Optimizer® Systems bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Herzinsuffizienz; NCT01381172)

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ABSTRACT

Die Herzinsuffizienz (CHF) tritt zunehmend häufig auf und geht mit einer beträchtlichen Morbidität und Mortalität einher. Auch wenn es beachtliche Fortschritte in der Behandlung der Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF) gibt, sind die damit verbundene Morbidität und Mortalität immer noch erheblich. Die kardiale Kontraktilitätsmodulation (CCM), bestehend aus biphasischen, bipolaren Hochvoltimpulsen, die während der absoluten Refraktärzeit an das rechtsventrikuläre Septum abgegeben werden, verbessern bei Patienten mit einer Ejektionsfraktion (EF) zwischen 25% und 45% nachweislich Symptome, Belastbarkeit und Lebensqualität und verringern die Rate an HF-bedingten Krankenhausaufenthalten. Die CCM-Therapie ist derzeit in der Europäischen Union, China, Indien, Australien und Brasilien zur Anwendung bei symptomatischen HFrEF-Patienten mit normaler oder leicht verlängerter QRS-Dauer zugelassen. Von der CCM profitieren vor allem Patienten mit einer Baseline-EF zwischen 35% und 45%. Dies umfasst die Hälfte der HF-Patienten mit mittelgradig eingeschränkter linksventrikulärer Ejektionsfraktion (HFmrEF). Auf Zellebene hat sich gezeigt, dass die CCM bei HFrEF-Patienten das Calcium-Handling verbessert, das mit HF assoziierte fetale Genprogramm der Kardiomyozyten umkehrt und es dadurch zu einem reversen Remodeling kommt Diese Übersichtsarbeit beleuchtet die Literatur zu präklinischen und klinischen Studien zur CCM bei HFrEF und HFmrEF und gibt einen Ausblick auf das Potenzial der CCM bei HF mit erhaltener EF. Dabei kommt sie zu dem Schluss, dass die CCM möglicherweise eine wichtige Behandlungslücke bei den therapeutischen Ansätzen zum Management der HF mit der ganzen Bandbreite an EF-Werten schließt.

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Hintergrund: Die kardiale Kontraktilitätsmodulation (CCM) ist eine auf einem elektrischen Gerät basierende Therapie für Patienten mit einer Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF). Bei Patienten mit einer linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) ≤35% ist auch ein implantierbarer Kardioverter-Defibrillator (ICD) angezeigt. In manchen Fällen entscheidet man sich hier für einen subkutanen ICD (S-ICD).

Hypothese: CCM und ein S-ICD können zu einer wirksamen und sicheren Therapie kombiniert werden. Methoden: Wir berichten über 20 Patienten mit HFrEF und einer LVEF ≤35%, die mit CCM und einem S-ICD behandelt wurden. Um eine gegenseitige Störung der Geräte auszuschließen, wurden bei den Patienten ein intraoperativer Test auf Crosstalk vorgenommen, der S-ICD getestet sowie ein Ergometer-Test durchgeführt, während die CCM-Therapie aktiviert war. Die klinischen Parameter sowie die Lebensqualität vor Aktivierung der CCM-Therapie und beim letzten Nachbeobachtungstermin wurden analysiert. Der S-ICD wurde beurteilt, während sowohl die CCM-Therapie als auch der S-ICD aktiviert waren.

Ergebnisse: Die mittlere Nachbeobachtungszeit betrug 34,3Monate. Die NYHA-Klassifikation verbesserte sich von 2,9±0,4 auf 2,1±0,7 (p<0,0001), der Score des Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire von 50,2±23,7 auf 29,6±22,8 Punkte (p<0,0001) und die LVEF von 24,4%±8,1% auf 30,9%±9,6% (p=0,002). Die mittlere Nachbeobachtungszeit, während beide Geräte aktiviert waren, betrug 22 Monate. Bei drei Patienten kam es zu insgesamt 6 Episoden anhaltender ventrikulärer Tachykardie, die alle erfolgreich mit der ersten Schockabgabe beendet wurden. Ein Patient erhielt einen inadäquaten Schock, der mit der begleitenden CCM-Therapie in keinem Zusammenhang stand. Ein Patient bekam ein LVAD, so dass die Therapie mit CCM und S-ICD abgesetzt wurde.

Fazit: CCM und S-ICD lassen sich bei Patienten mit HFrEF erfolgreich miteinander kombinieren. S-ICD und CCM bleiben bei gemeinsamer Anwendung wirksam und beeinträchtigen einander nicht in ihrer Funktion.

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ABSTRACT

Ziele: Analyse der langfristigen Wirksamkeit und des Langzeitüberlebens bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz, die mit kardialer Kontraktilitätsmodulation behandelt werden.

Methoden: In diese retrospektive Analyse wurden 81 Patienten eingeschlossen, denen zwischen 2004 und 2012 ein CCM-System implantiert wurde. Veränderungen in der NYHA-Klasse, der Ejektionsfraktion (EF), beim Score des Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire, beim NT-proBNP-Wert und bei der maximalen VO2 wurden im Rahmen einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 34,2±28 Monaten (6–123 Monaten) analysiert. Die tatsächliche Mortalitätsrate wurde mit dem durch den MAGGIC-Score vorhergesagten Wert verglichen.

Ergebnisse: Die Patienten waren 61±12 Jahre alt und hatten eine EF von 23±7%. Die Herzinsuffizienz war auf eine ischämische (n=48; 59,3%) oder idiopathische (n=33; 40,7%) dilatative Kardiomyopathie zurückzuführen. Die EF verbesserte sich von 23,1±7,9 auf 29,4±8,6% (p<0,05), der mittlere NT-proBNP-Wert sank von 4.395±3.818 auf 2.762±3.490 ng/l (p<0,05), und die mittlere maximale VO2 stieg von 13,9±3,3 auf 14,6±3,5 ml/kg/min (p=0,1). Die Gesamtrate der klinischen Responder (Verbesserung um mindestens 1 NYHA-Klasse innerhalb von 6 Monaten oder beim letzten Nachbeobachtungstermin) betrug 74,1%. 21 Patienten (25,9%) verstarben während des Nachbeobachtungszeitraums, davon 11 (52,4%) wegen Herzerkrankungen und 10 (47,6%) aus nicht herzspezifischen Gründen. Die Mortalitätsraten nach 1 Jahr bzw. 3 Jahren betrugen 5,2% bzw. 29,5%, während die auf Basis des MAGGIC-Risikoscores geschätzten Mortalitätsraten bei 18,4% (p<0.001) bzw. 40% (p=n.s.) lagen. Gemäß Überlebenszeitanalyse bis zum Abschluss der 3-jährigen Nachbeobachtung lag die Gesamtzahl aller Ereignisse jedoch signifikant unter dem vorhergesagten Wert (p=0,022).

Fazit: Unter der CCM-Therapie verbesserten sich während der Langzeitnachbeobachtung die Lebensqualität, die Belastbarkeit, die NYHA-Klasse, die EF und die NT-proBNP-Werte. Die Mortalitätsraten schienen niedriger als anhand der Schätzung nach dem MAGGIC-Score zu sein.

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Ziele: Ziel dieser Studie war es, zu testen, ob die elektrischen Impulse der kardialen Kontraktilitätsmodulation (CCM) zu einer Umkehr des molekularen Remodelings im Myokard von Patienten mit Herzinsuffizienz führen.

Hintergrund: Eine Herzinsuffizienz geht mit einer Hochregulierung der fetalen Gene und der mechanischen Dehnung im Myokard sowie mit einer Herabregulierung des Calciumhaushaltes einher. Die Therapie unter der Abgabe von CCM-Impulsen ging bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit einer Verbesserung der Symptome und der Belastbarkeit einher. Wir testeten bei 11 Patienten die Auswirkungen von CCM-Impulsen auf die Genexpression im Myokard.

Methoden: Bei Baseline sowie nach 3 und 6 Monaten wurden Myokardbiopsien durchgeführt. Die CCM-Impulse wurden in zufälliger Reihenfolge jeweils 3 Monate lang aktiviert und 3 Monate lang deaktiviert. Die Messenger-Ribonukleinsäure-Expression wurde in einem Corelab von Prüfärzten analysiert, die bezüglich der Therapiesequenzen verblindet waren. Die Expression von natriuretischen Peptiden vom Typ A und Typ B sowie alpha-Myosin-Ketten (α-MHC), sarkoplasmatischem Retikulum (SERCA-2a), Phospholamban und Ryanodin-Rezeptoren sowie die p38-Mitogen-aktivierte Proteinkinase und RASp21 wurden mittels Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion und mittels densitometrisch quantifizierten Proteinbanden bestimmt.

Ergebnisse: Die 3-monatige Phase mit deaktivierter Therapie wurde mit einer erhöhten Expression von natriuretischen Peptiden vom Typ A und Typ B sowie von p38-Mitogen-aktivierter Proteinkinase und RASp21 und mit einer verringerten Expression von α-MHC, SERCA-2a, Phospholamban und Ryanodin-Rezeptoren in Verbindung gebracht. Im Gegensatz dazu führte die 3-monatige Phase mit aktivierter Therapie zu einer verringerten Expression von natriuretischen Peptiden vom Typ A und Typ B sowie von p38-Mitogen-aktivierter Proteinkinase und RASp21 und einer erhöhten Expression von α-MHC, SERCA-2a, Phospholamban und Ryanodin-Rezeptoren.

Fazit: Die Therapie mit CCM-Impulsen kehrt das maladaptive kardiale fetale Genprogramm um und normalisiert die Expression wichtiger Gene für das sarkoplasmatische Retikulum, den Calciumzyklus und die mechanische Dehnungsreaktion. Diese Veränderungen können zu den klinischen Wirkungen der CCM-Therapie beitragen.

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ABSTRACT

Ziele: Wir führten eine randomisierte, doppelt verblindete Crossover-Studie über die Impulsabgabe im Rahmen der kardialen Kontraktilitätsmodulation (CCM) bei Patienten mit Herzinsuffizienz durch.

Methoden und Ergebnisse: 164 Patienten mit einer Ejektionsfraktion (EF) <35% und Symptomen der NYHA-Klasse II (24%) oder III (76%) erhielten einen CCM-Impulsgeber. Die Patienten wurden per Randomisierung entweder der Gruppe 1 (n=80, 3 Monate CCM-Therapie aktiviert, dann 3 Monate deaktiviert) oder der Gruppe 2 (n=84, 3 Monate CCM-Therapie deaktiviert, dann 3 Monate aktiviert) zugeteilt. Die co-primären Endpunkte waren Veränderungen der maximalen Sauerstoffaufnahme (VO2) und des Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire (MLWHFQ). Die Gruppen waren vergleichbar hinsichtlich Baseline-EF (29,3±6,7% vs. 29,8±7,8%), max. VO2 (14,1±3,0 vs. 13,6±2,7 ml/kg/min) und MLWHFQ (38,9±27,4 vs. 36,5±27,1). Die max. VO2 stieg während der ersten 3 Monate in beiden Gruppen in vergleichbarem Maße an (0,40±3,0 vs. 0,37±3,3 ml/kg/min, Placeboeffekt). Während der nächsten 3 Monate nahm die max. VO2 in der Gruppe ab, bei der die Therapie deaktiviert wurde (20,86±3,06 ml/kg/min), während sie bei den Patienten mit aktivierter Therapie anstieg (0,16±2,50 ml/kg/min). Der MLWHFQ-Score war tendenziell besser unter aktivierter Behandlung (-12,06±15,33 vs. -9,70±16,71) während der ersten 3 Monate, aber verschlechterte sich in den darauffolgenden 3 Monaten in der Gruppe, bei der die Therapie im Anschluss deaktiviert wurde (+4,70±16,57), und verbesserte sich weiter bei den Patienten, die auf die aktivierte Therapie umgestellt wurden (-0,70±15,13). Ein Vergleich der Werte am Ende der Phase mit aktivierter Behandlung bzw. inaktivierter Behandlung zeigt statistisch signifikante Verbesserungen bei der maximalen VO2 und beim MLWHFQ (p=0,03 für alle Parameter).

Fazit: Bei Patienten mit Herzinsuffizienz und einer linksventrikulären Dysfunktion scheinen die CCM-Impulse sicher zu sein; Belastbarkeit und Lebensqualität (MLWHFQ) waren signifikant verbessert, während die Patienten über einen Zeitraum von 3 Monaten die aktivierte Behandlung mit CCM erhielten.

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